A proton pumpa gátló szerek tartós alkalmazása

A proton pumpa gátló szerek (pronton pump inhibitor – PPI) alkalmazása valódi forradalmat jelentett a gastroenterológiában. Jelentős hatékonyságuknál és biztonságosságuknál fogva a savval összefüggő akut és krónikus betegségek kezelésének alapvető és lassan kizárólagos gyógyszereivé váltak. 2004-ban csak az Egyesült Államokban a savval összefüggő betegségek kezelésére 7,7 milliárd dollárt költöttek (bár nem kizárólag csak PPI-ra) (Everhart JE.). Ezzel párhuzamosan növekedett a hatásukról szóló közlemények száma is. Ennek a gyógyszercsoport hatékony gastro-oesophagealis reflux betegségban (függetlenül attól, hogy van- oesophagitis), Barrett oesophagusban és a non-steroid gyulladásgátlók okozta gyomor károsodás megelőzésében.

Az említett indikációk mellé más, csupán szubjektív tényezőkön alapuló javallat (funkcionális diszpepszia) is került. Tovább lazította a gyógyszerrendelés fegyelmét a gastrooesophagealis reflux betegség ex juvanibus diagnózisa – azaz a gyógyszer adása mellett mutatkozó szubjektív javulás olykor egyet jelent az életen át tartó gyógyszereléssel. A nonsteroid gyulladásgátlók okozta gastropathia megelőzése rendkívül fontos, de a jelenlegi álláspont szerint csak a fokozottan veszélyeztetettek esetében indokolt preventív PPI kezelés. A „fokozottan veszélyeztetett” fogalom liberális kezelése ugyancsak sok beteg nem teljesen indokolt gyógyszereléséhez vezet. Magyarországon a támogatási rendszer átalakítása a gastroenterológiai szakorvosi ellenőrzés elvesztésével járt. Megjelentek a generikus készítmények – a gyógyszergyárak marketing stratégiájának céljává a gyógyszertár és az alapellátás vált – gastroenterológusra ma már egyáltalán nincs szükség a PPI-ok rendeléséhez. Mindezek együttesen ahhoz vezettek, hogy proton pumpa gátlót a betegek nagy tömege szedi minden különösebb szakmai mérlegelés nélkül – sarkítottan fogalmazva: akár van szüksége rá, akár nem. A szakmaiság nélkülözésének utolsó lépése a PPI szerek recept nélküli (OTC) elérhetősége lett.

A jelenség persze távolról sem csak nálunk van így, egyre gyakrabban tárgyalnak az „overuse” kérdéséről más országokban is (Heidelbaugh JJ., Choudhry MN., Bajaj JS.). Gazdasági oldalával most nem szándékom foglalkozni, bár nyílván megérné a mérlegelést, hogy a támogatás csökkentése az ellenőrzés nélküli gyógyszeralkalmazással egyidejűleg jelent-e megtakarítást. Inkább azokkal a kérdéseket érintem, hogy a PPI gyógyszerek „túlfogyasztása” jelent-e egészségügyi kockázatot.

A proton pumpa gátló gyógyszereket mintegy 3 évtizede alkalmazzuk, sokmillió beteg tartósan, sok éven, esetleg évtizeden át veszi be kedvenc gyógyszerét reggelije előtt. A gyógyszerek feltétlenül biztonságosak. Alig valószínű, hogy a PPI szedés bárkire nézve, bármilyen tekintetben jelentős kockázattal járna. A nagy számok törvénye alapján azonban kis veszélyek jelenthetnek népegészségügyi kockázatot és ezekkel – éppen a fent említett gyógyszer túlfogyasztás miatt – érdemes foglalkozni.

A proton pumpa gátló szedés utáni „rebound” savsecretio

Reimer C és mtsai.  120 egészséges beteg bevonásával kettős vak, placebóval ellenőrzött, randomizált vizsgálatban a PPI elhagyás következményeit vizsgálták. Napi 40 mg esomeprazol 8 hetes adását követően, a szer elhagyása után 2-4 héttel a betegek 40 %-ában jelentkezett olyan panasz, amely a „Gastrointestinal Symptom Rating Scale”-on 1-nél magasabb számot kapott (szemben a placebo csoport 15 %-ával). Vizsgálataik alátámasztották a PPI elvonást követő sav „rebound” hypersecretio tényét, és ennek fontos klinikai jelentőségét. Hangsúlyozzák, hogy a vizsgálat egészségeseken történt, és az eredmények nem minden további nélkül extrapolálhatók a betegek csoportjára. A mechanizmus talán a szer adását kísérő hypergastrinaemia miatt kialakuló enterochromafin–szerű sejt hyperplasia lehet.

A munkához McColl KEL. és Gillen D fűz szerkesztőségi megjegyzéseket. Rámutatnak arra, hogy a reflux betegek PPI kezelése során a  korábban normális sav szekréciót abnormálisan alacsonnyá változtatjuk, tehát az egyik abnormalitást egy másik előidézésével gyógyítjuk. Sokkal helyesebb lenne, ha az eredeti funkciózavart szűntetnénk meg. Bár a szerzők nem mondják ki, de nyilván az antireflux műtétre utalnak.

A tartós proton pumpa gátló alkalmazásnak az orvosi szakirodalomban tárgyalt lehetséges mellékhatásai

A PPI alkalmazás és a Ca anyagcsere - csonttörések

Insogna KL. a PPI alkalmazás és az ásványi anyag metabolizmusa közötti viszonyról ír. Két  tanulmány kapcsolatot talált a csípő csonttörések és a tartós PPI szedés között. A lehetséges magyarázat talán a PPI Ca felszívódást csökkentő hatása lehet. Ugyanezzel a kérdéssel foglalkozik Laine L áttekintő közleményében is. 3 eset-kontroll vizsgálatot talált a kérdésről. 1, Dániában valamennyi 2000-ban történt csonttörés adatát értékelve a törést megelőző évben szedett PPI  a törés kockázatát növelte (OR=1,18 95 %CI1,12-1,43) és különösen a csípőtáji törésekét (OR=1,45 95%CI 1,28-1,65). Ez a hatás a dózistól függetlennek bizonyult. 2, Az Egyesült Királyságban végzett tanulmányban az 50 évesnél idősebb betegekben legalább 1 éves PPI szedés a csípő törések kockázatát növelte (OR=1,44 95 % CI 1,3-1,59). Ebben a tanulmányban a dózis növelése és a gyógyszerelés tartama fokozta a kockázatot: a dózis 1,75-szörös növelése több mint egy évig fokozott kockázattal járt (OR2,65 95 %CI 1,8-3,9). 3, Csigolya, csukló és csípő törés 50 éveseknél idősebbeken 1 évig szedett PPI mellett (OR=0,99 95 %CI 0,9-1,11), ha azonban több mint 7 évig szedte a gyógyszert, akkor OR=1,92 95%CI 1,16-3,18). Összefoglalva: valamennyi tanulmány kockázat növekedés mellett szól, ennek mértéke azonban csekély, és a dózis/kezelés tartam összefüggés csak kettőben volt kimutatható.

Moayyedi P és mtsai  szerint a jelenlegi adatok szerint a PPI alkalmazásakor nincs szükség különleges figyelemre vagy óvatosságra a csonttörés kockázata miatt, miután ez a kockázat fokozódás rendkívül csekély .

A PPI alkalmazás és thrombocyta aggregació gátlás

2009-ban szakmai vihart kavart az a feltételezés, hogy a PPI hatású szerek csökkentik a kardiovascularis betegségek megelőzésére alkalmazott  gyógyszer, a clopidogrel hatását, ezáltal fokozhatják a cardiovascularis betegségek gyakoriságát. A kérdés már csak azért is fontos, mert a clopidogrel + aspirin adás gastropathiát okozó hatását általában PPI adásával igyekeztek kivédeni. A jelenség elméleti alapja az lenne, hogy az omeprazol metabolizmusa folytán kompetitív módon igénybe veszi a P450 enzim rendszert, amely a clopidogrel aktiválásához is szükséges. Néhány megfigyelés igazolni is látszott ezt a feltételezést. Randomizált vizsgálatban azonban nem lehetett igazolni a fenti interakció káros hatását. Az említett megfigyelések azonban arra késztették az amerikai gyógyszerügyi hatóságot, az FDA-t, hogy a clopidogrel és omeprazol együttes adását ellenezze. Megoldás lehet a két szernek időben eltérő (12-20 óra) alkalmazása (pl. a PPI reggeli előtt és a clopidogrel lefekvés előtt). 

2009-ban két nagy vizsgálat is foglalkozott a PPI szedés és a thrombocyta aggregáció potenciális káros együtthatásával, és klinikai végpontokat alkalmazva nem igazolták a PPI szedés kockázatos voltát. (Simon T. és mtsai., O’Donoghue ML. és mtsai.).

A jelenlegi ajánlás: kerüljük az omeprazol és clopidogrel együttes alkalmazását.

A PPI alkalmazása és a fertőzések

Az Am J. Gastroenterol 2009-es supplementumában két összefoglaló munka is foglalkozik a tartós PPI használat esetleges emésztőszervi és nem-emésztőszervi fertőzéseket elősegítő hatásával (Dial S., Vakil N.). Az emésztőszervi fertőzések közül valószínűleg a Cl. difficile fertőzések és a PPI alkalmazás kapcsolata a legfontosabb (Aseeri M. és mtsai., Cadle RM. és mtsai., Choudry  MN. és mtsai., Dalton BR. és mtsai.). A savcsökkentő adása mellett a Cl. difficile fertőzés valószínűsége fokozódik (Dalton: OR: 1.96, 95% CI: 1.42–2.72 Aseeri M. OR: 3.6, 95% CI: 1.7–8.3). A PPI kezelésben részesülő betegekben a Cl fertőzés több mint négyszer nagyobb valószínűséggel újul ki (Cadle). Több, mint 50 közlemény adatainak összesítése (Tleyjeh IM et al.)szerint a relatív rizikó 1,65 (95 % CI 1,47-0,85) – a bizonyíték erőssége igen gyenge.

A visszatérő Cl. difficile fertőzés esetén a rizikó tényező 1,78 (95 % CI 0,98-3,27) (Leontiadis GI.)

 A PPI-k  a gyomor baktérium flóráját befolyásolják, és epidemiológiai adatok szerint kapcsolat lehet a gyógyszerek adása és a pneumonia keletkezése között. A mikrobiológiai tanulmányok szerint a kapcsolat akár oki is lehet. A mesterségesen lélegeztetett betegekben az oropharynx és a gyomor bakteriális colonizációja hajlamosít Gram negatív pneumoniára. Bár néhány tanulmányban találtak összefüggést a PPI alkalmazás és a pneumoniák között, a közösségekben szerzett tüdőgyulladásokkal kapcsolatban nincsenek meggyőző adatok. Ilyen módon egyelőre csak óvatosság ajánlható olyan emberek savcsökkentő kezelésében, akik pneumoniára egyébként is hajlamosabbak (idősek, immunsupprimáltak, visszatérő légúti fertőzés miatt ismételten antibioticum kezeltek) (Vakil N.).

Bajaj JS. és mtsai.70 betegen történő vizsgálatában a PPI alkalmazása cirrhosisos, asciteses betegekben fokozta a spontán bakteriális peritonitis kockázatát (OR=4,31 95%CI 1,34-11,7). A PPI-t szedő betegek 47 %-ában a PPI kezelés felesleges volt.

Összefoglalóan: valószínű, hogy a PPI szedés fokozza a Clostridium difficile és más emésztőszervi fertőzések kockázatás

Hasznosnak látszik az Amerikai Gastroenterológiai Társaság (American Gastroenterological Association – AGA) A PPI alkalmazásra vonatkozó Best Practice” ajánlásait (Freedberg, DE,) az alábbiakban feltüntetni.

1.       ajánlás

A gastro-oesophagealis  reflux és más savval összefüggő betegségben szenvedő betegek szedjék a PPI szereket az elváltozások gyógyulásáig és tartósan a tünetek megszüntetésére.

2.       ajánlás

A szövődménymentes reflux betegek, akik jól reagálnak PPI adására, a gyógyszer szedését csökkenthetik vagy elhagyhatják. Akik nem tudják a szert elhagyni, azokon mielőtt egy életen át PPI-t szednének, megfontolandó intraoesophagealis pH vizsgálat annak érdekében, hogy a reflux betegséget el lehessen különíteni a funkcionális betegségektől. Ez különösen azokon a betegeken ajánlott, akiknek a tünetei nem jellegzetesek, és nem rendelkeznek hajlamosító tényezőkkel (pl. túlsúly vagy nagy rekesz sérv.)

3.       ajánlás

A tüneteket okozó gastro-oesophagealis reflux betegek Barrett oesophagus jelenléte esetén tartósan szedjenek PPI-szereket.

4.       ajánlás

A tüneteket nem okozó gastro-oesophagealis reflux betegek Barrett oesophagus jelenléte esetén tartósan szedjenek PPI-szereket.

5.       ajánlás

A fekély vérzés szempontjából veszélyeztetett betegek szedjenek PPI szereket, ha tartósabban szednek NSAID készítményt.

6.       ajánlás

A tartósan szedett PPI készítmények dózisát időnként érdemes felülvizsgálni, annak érdekében, hogy csak a legkevesebb szükséges gyógyszert adjuk.

7.       ajánlás

A tartósan PPI készítményt szedők ne szedjenek tartósan probioticumokat.

8.       ajánlás

A tartósan PPI készítményt szedők ne szedjenek az ajánlottnál nagyobb adagban calciumot, B12-t vagy magnéziumot.

9.       ajánlás

Specificus PPI gyógyszerformulázást kerüljük el.

 

Irodalomjegyzék

  1. Aseeri M., B., Todd Schroeder T., Kramer J., Zackula: Gastric Acid Suppression by Proton Pump Inhibitors as a Risk Factor for Clostridium difficile-Associated Diarrhea in Hospitalized Patients  Am J Gastroenterol 2008;103:2308–2313
  2. Bajaj JS, Zadvornova Y., Heuman DM.: Association of proton pump inhibition therapy with spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients wirh ascites. Am J Gastroenterol 2009;104:1130-4
  3. Choudhry MN., Soran H., Ziglam HM. Overuse and inappropriate prescribing of proton pump inhibitors in patients with Clostridium difficile-associated disease  Q J Med 2008; 101:445–448
  4. Everhart JE. Burden of digestive diseases in United States Part I:Overall and upper
  5. Dial S.:Proton pump inhibitor use and enteric infections Am J Gastroenterol 2009;104:S10-16
  6. gastrointestinal diseases Gastroenterology 2009;136:376-86
  7. Freedberg, DE, Kim L and Yang YX. Gastroenterology 2017;152:706–715Heidelbaugh JJ., Goldberg KL., Inodami JM.: Overutilisation of proton pump inhibitors: a review of cost-effectiveness and risk in PPI Am J Gastroenterol 2009;104:S27-32
  8. McColl KEL. és Gillen D.:Evidence that protom-pump inhibitor therapy induces the symptoms it is used to treat Gastroenterology 2009;137:20-22
  9. Laine L., Hennekens C.: Proton pump inhibitor and clopidogrel interaction: Fact or fiction? Am J. Gastroenterol 2010;105:34-41
  10. Leontiadis GI Am J Gastroentoerol 2013; 108:1802
  11. Moayyedi P et al. Can J Gastroenterol 2013; Vol 27; 593: 10
  12. Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M. és mtsai.: Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events N Engl J Med 2009;360-363-75
  13. O’Donoghue ML., Braunwald E., Antman EM. és mtsai.: Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel wirh and without a porton-pump inhibitor: an analysis of two randomized trials Lancet 2009;374:989-97
  14. Reimer C., Søndergaard B. Hilsted L., Bytzer P.: Proton-pump inhibitor therapy induces acid-related symptomes in healthy volunteers after withdrawal of therapy Gastroenterology 2009;137:80-87
  15. Vakil N.:Acid inhibition and infections outside the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol 2009;104:S17-20
  16. Tleyjeh IM et al. PLoS One 2013