A gyulladásos bélbetegség gyógyszeres kezelése

A kezelés pontos megválasztása érdekében tisztázni kell a betegség típusát és súlyosságát.

A cél: elérni a gyulladás eltűnését, amelyet a beteg panaszainak megszűnése (Crohn kórban a fájdalom és hasmenés, colitis ulcerosában pedig a vérzés és hasmenés megszűnése) továbbá objektív vizsgálati adatok egyaránt bizonyítanak.

A steroid mentes remissziót (azaz tünetmentes állapotot) fent kell tartani.

Lehetőség szerint törekedni kell arra, hogy megváltoztassuk a kedvezőtlen betegség lefolyást

Minél kevesebb legyen a kórházi kezelés és sebészeti beavatkozás szükségessége.

Bizonyos elvek az elmúlt évtizedek tapasztalata alapján leszűrhetők:

Mi nem a betegség okát, hanem annak patomechanizmusát, menetét (azaz a már létrejött gyulladást) kezeljük. Minél korábban kezdjük a kezelés, annál jobb. A súlyos és gyakran több szerven megjelenő gyulladás sokkal intenzívebb kezelést igényel.

A jelenleg rendelkezésünkre álló gyógyszerek egymástól esetleg különböző hatásmechanizmussal a gyulladást csökkentik.

Aminosalicilátok (sulfasalazin, mesalazin) részeben szájon át, részben kúp, esetleg beöntés formájában.

Corticosteroidok, amelyeknek speciális változata a budenosid (csak helyileg hat, nélkülözi a corticosteroidok általános szervezetre gyakorolt hatását, miután a májban azonnal lebomlik, és nem is került a teljes vérkeringésbe). Ezeket alkalmazzuk általánosan vagy helyileg.

Immunsuppresszív gyógyszerek, leggyakrabban alkalmazott az azothioprin, emellett a metothrexat, de kivételesen egyéb, többnyire transplantáció során alkalmazott ciklosporin.

Biológiai szerek, amelyek a rendkívül összetett gyulladásos folyamat valamelyik kulcsfontosságú elemét blokkolják, és ezáltal magát a gyulladást csökkentik.

Más egyéb, az előzőekbe nem sorolható gyógyszerek, módszerek pl. antibioticumok, probioticumok, széklet transplantáció, csontvelő transplantáció stb.

A kezelés / gyógyszerek megválasztáshoz sok szempontot kell értékelni: A klinikai tüneteket, a beteg korát, a betegség lokalizációját, kiterjedését, aktivitását/súlyosságát, magának az immunfolyamatnak a súlyosságát (un extraintesztinális jelenségek meglétét), esetleg már meglévő szövődményeit, de emellett a korábbi kezelés eredményességét, vagy eredménytelenségét, esetleges gyógyszer intoleranciát. Különbözhet a kezelés kórházban fekvő és ambuláns-, frissen felfedezett vagy régóta tartó betegen, betegségben is. Külön fejezet a speciális állapotokban folytatott kezelés (terhesség, műtét előtt vagy műtétet követően).

A helyzetet tovább bonyolítja, hogy a felsorolt gyógyszerek némelyikét a gyógyszerügyi hatóságok ezekre e betegségekre nem is engedélyezték, tehát alkalmazásuk nem szabályszerű. Végül a két betegség (Crohn kór és a colitisulcerosa) nagyon sok vonatkozásukban hasonlít, de kezelésre adott válaszban vannak különbségek. Ezeket a különbségeket az orvosi közvélemény nem mindig tartja szem előtt.

A fentieket összegezve: Nagyon bonyolult, változó klinikai megjelenésű és nagyon változó természetű, klinikai lefolyású betegség, betegségek kezelése jelenleg is leginkább empírikus, azaz a korábbi tapasztalatokat használjuk fel. Ezeket a tapasztalatokat összegzik, és különböző „erősségű” bizonyítékként ajánlások formájában adják közre nemzetközi társaságok (pl az ECCO - European Crohn´s and Colitis Organisation - https://www.ecco-ibd.eu/).

Az utóbbi években sok szó esik a kezelésstratégiájáról: A hagyományos orvosi gondolkodásmódnak megfelelően, a kezdődő, a viszonylag enyhe, kevés tünetet okozó, vagy kis anatómiai kiterjedésű betegségekben a fenti kezelési fegyvertárból az egyszerűbb, kevesebb mellékhatással járó, esetleg olcsóbb gyógyszereket választottuk ki. A kezelés elégtelensége (nem reagál a betegség vagy reagál, de gyors a visszaesés) lépünk feljebb (step-up) a hatékonyabb (bár esetleg több és veszélyesebb mellékhatással járó), rendszerint drágább, invazívabb kezelési eljárások irányába. Ezt a (ma is leggyakrabban alkalmazott) kezelési elvet sok kritika éri:

1, nem veszi figyelembe a betegség / betegek rendkívüli sokféleségét

2, sokkal inkább követi, mint irányítja az eseményeket

3, a kezelés statikus, nem prognosztizálja, nem célozza meg a várható fordulatokat, szövődményeket, progressziókat.

4, az új kezelések rendszerint a kezelési sor végén (vagy a kezelési piramis csúcsán) vannak.

A stratégia megváltoztatására megoldásként kínálkozik, hogy a betegeket eleve agresszíven kezeljük, talán ettől remélhető, hogy a gyulladásos bélbetegség „természetes lefolyását” meg lehetne változtatni (csökkenteni lehetne a betegség szövődményeinek és ezek elhárítására végzett műtétek számát). Ez az un step-down kezelés. Az elméleti megfontolás érdekes, de a gyakorlatban ennek számos akadálya van, csak a legfontosabb: a biológiai kezelés ára. Egyelőre elképzelhetetlen, hogy válogatás nélkül mindenkit a legagresszívebb és legdrágább kezeléssel gyógyítsunk. Az anyagi megfontolásokon túl ennek ellene szól a rámenősebb kezelés magasabb mellékhatása aránya, és a sok esetben fölöslegesen a kezeléssel járó élet minőség romlás is.

Jó lenne tehát, ha ki lehetne választani azokat, akiken nagyobb a betegség kedvezőtlen kimenetelének az esélye, és ezeket kezelni eleve inkább az un step-down kezeléssel. (Azon is el lehet gondolkodni, hogy mit is értünk agresszívabb, vagy step-down kezelésen – eleve biológiai kezeléssel kezdeni ?)

Van-e valamilyen kapaszkodónk annak a jóslásában, hogy milyen betegeken várható kedvezőtlen kimenetel ?

Colitis ulcerosa esetén a sebészi megoldás, tehát a colectomia esélyét növeli:

1, az anatómiailag kiterjedt betegség

2, a mély fekélyek

3, a 40 évnél fiatalabb kor

4, magas CRP és süllyedés

5, a corticosteroid alkalmazás szükségessége

6, kórházi kezelés szükségessége

7, Cl. difficile fertőzés

8, Citomegalovírus fertőzés

Crohn kórban a súlyosabb kimenetel esélyét növeli:

1, a diagnózis felállítása 30 éves kor előtt történik

2, Kiterjedt anatómiai érintettség

3, perianalis és/vagy rectalismaifesztáció

4, mély fekélyek

5, sebészi resectio a kórtörténetben

6, szűkülettel és/vagy penetrációval járó betegségforma

 

A rendelkezésre álló szerek:

Aminosalicylátok (leggyakrabban a sulfosalazin és mesalazin). Hatékony az enyhe vagy középsúlyos colitisulkcerosa indukciós és fenntartó kezelésében. Lokális is jól hat. Biztoságos (bár természetesen nem tökéletesen veszélytelen). A betegek mintegy 3 %-a allergiás a szerrel szemben. Jól bevált a helyi alkalmazás, amelynek több módja is van. Teljes gyógyulás után a dózis általában csökkenthető. A sulfasalazinnal szemben gyakoribb az allergia, a mesalazin ilyen szempontból biztonságosabb, de egyébként nagyjából egyenértékűek.

A corticosteroidok 1952-ben történő bevezetése forradalmi fejlődést jelentett a gyulladásos bélbetegségek kezelésében, a korábbi közel 35 %-os halálozást a 80-as évek közepéig 1-2 %-ra csökkentette. A kezeléssel a fő probléma, hogy jellege, mellékhatás profilja miatt tartósan nem alkalmazható. Mint korábban is említésre került, alkalmazása eleve rosszabb kimenetel rizikóját jelenti. Joggal tartunk káros mellékhatásaitól, tehát (ha lehet) kezdetben érdemes a nem szisztémás corticosteroiddal (budenosid) kísérletet tenni. Előre gondoljunk azonban arra, hogy mi legyen a folytatás. Figyelemmel kell kísérni a D vitamin anyagcserét és a csontokra gyakorolt hatást.

Az immunmodulatorok közül túlnyomó többségben nálunk az azothioprint alkalmazzák. A gyógyszer hatékonysága veleszületett, genetikailag meghatározott tényezőktől erősen függ. Legfőbb haszna, hogy a corticosteroid hatást stabilizálni lehet, azáltal az utóbbi gyógyszerek adásával takarékoskodni lehet. A vérkép alakulását – különösen az alkalmazási periódus kezdetén – ellenőrizni kell.

A metotrexát-ot ritkán alkalmazzuk, pedig az azathioprinhez hasonlóan jól működik. Menopausa előtti nőkön relatíve ellenjavallt, a férfiakon pedig valószínűleg befolyásolja a spermaképződést.

A biológiai kezelés a gyulladásos élettani folyamatok kulcsfontosságú szereplőinek blokkolásával csillapítják a kórfolyamatot, ezáltal kezelik a betegséget (amelynek fő jellegzetessége a túlméretezett, nem megfelelő gyulladás). Leggyakrabban és legrégebben az un TNF-alfa ellenes különböző gyógyszereket alkalmazzuk, az utóbbi években azonban egyre több és változó támadáspontú szer kerül alkalmazásra (anti-integrin –> vedolizumab, natalizumab, anti-IL12/23 -> ustekinumab, stb). Utóbbiakkal jók a kezelési tapasztalatok, és alkalmazásuk is ígéretesnek tűnik. Széleskörű alkalmazásuk a finanszírozási kérdések megoldása után várható. Számos biológiai szer áll fejlesztés alatt, és ezen a téren a jövőben további fejlődés várható. Túlzás nélkül állíthatjuk, hogy ez a gyógyszercsoport igen jelentős előrelépést jelentett éppen a legnehezebben kezelhető betegek számára. Alkalmazásuk nyugalomba hozta az addig súlyos gyulladásokat, a betegek életét elviselhető, majdnem jóvá változtatta.

A biológiai szerek nem kivétel nélkül minden betegen hatékonyak. Miután a gyulladást csökkentik, fokozzák a fertőzésre való hajlamot, emiatt alkalmazásuk előtt kötelező kizárni minden esetleges rejtett fertőzést.  Számolni kell allergiás reakciókkal, és előfordulhat hatásvesztés is. Különböző módszerek vannak, amelyek segíthetnek az ideális kezelési stratégia megválasztásában (pl. gyógyszerszint mérés). Az utóbbi években megjelentek az un. bioszimiler készítmányek, amelyeket úgy kell elképzelni, mint a hagyományos gyógyszerek generikumát (azaz a licenc lejárta után más gyárak által gyártott, azonos hatóanyagú változatát).

Egyéb kezelések:

A probioticumok egyes vizsgálatok szerint hatástalanok, mások szerint csekély hatásuk van. Csoda tőlük nem várható.

Antibioticumok csak speciális esetben alkalmazzuk, elsősorban a Crohn betegség szövődményeinek (leginkább sipoly) kezelésére.

A fenti lista távolról sem teljes, nem említettem azokat a kezeléseket (pl. cyclosporin, tacrolimus, csontvelő transplantáció), amelyeket végső esetben, fenyegető műtétek elkerülésére kórházban alkalmaznak. Nem említettem a kórházi-, a sebészi kezelést, a széklet transplantációt,  és a diétát sem, amelyet csak speciális, súlyos esetben tartanak hatékonynak.

Végül számos kezelési próbálkozás történt az elmúlt évtizedekben, amely vagy teljesen hatástalannak bizonyult, vagy hatásuk annyira csekély volt, hogy nem volt érdemes velük próbálkozni.